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小儿脑瘫的病因研究最新进展

作者:shunzi 来源: 日期:2011/4/5 11:33:08 人气: 标签:
 

小儿脑瘫的病因研究最新进展
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作者:张传东,张新民作者单位
小儿脑瘫的病因研究最新进展
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【关键词】脑性瘫痪病因学危险因素综述

  小儿脑性瘫痪的患病率在不同国家流行病学调查结果不尽相同,国际卫生组织报道1‰~5‰,我国六省(区)流行病学调查脑瘫患病率为1.2‰~2.7‰[1]。我国现有脑瘫患儿400~500万,致残率为42%~45%,每年新增脑瘫患儿3~4万,已成为新的临床、公共卫生和社会问题。因此,研究小儿脑瘫病因,及早取干预措施,及早诊断、康复、治疗,对于降低患病率、减少致残率、提高我国人口素质具有重要意义。    脑瘫病因具有复杂性、多样性,目前公认的脑瘫病因主要有新生儿窒息、缺氧缺血性脑病、核黄疽及迁延性黄疽、早产、未熟儿。新生儿痉挛、新生儿脑血管障碍也有不少报道[2]。有学者认为,应把脑瘫病因学研究转入胚胎发育生物学领域,重视对孕期孕母相关环境、遗传因素及相关疾病等多种因素的探讨。现就国内外小儿脑瘫病因研进展综述如下:

  1产前因素    据流行病学调查显示,70%~80%的脑瘫与产前因素有关,其高危因素有母亲甲状腺功能异常,曾生过低出生体重儿或先天畸形儿,有不明原因的流产或死胎、死产史等[3]。

  1.1孕期感染在妊娠期感染是引起胎儿神经发育残疾导致先天畸形,甚至宫内死亡已知原因,常见巨细胞包涵体病毒(CMV)、弓形虫(TOX)、风疹病毒(RV)、单纯疱疹病毒(HSV)、EB病毒等,如CMV感染常伴有脑瘫、癫痫、弱智等中枢神经后遗证,CT表现以颅内钙化常见,大部分TOX感染的小儿出生时无症状,感染数月到数年后才出现异常。在癫痫、脑瘫、神经性耳聋患儿中,弓形虫(TOX)IgG检出率显著增高[4]。近年来,宫内感染(绒膜、羊膜炎)是脑瘫的高危因素,已引起许多患者的关注,免疫学机制在脑瘫发病中起主导作用,典型的神经学病理基础是PVL[5]。Gibson等通过给孕兔注射一定剂量的大肠埃希菌引起宫内感染,发现幼兔有脑损伤,这一实验结果证明,孕妇的宫内感染可引起新生儿脑白质损害[6]。Kosuge分析81例因绒膜羊膜炎而于32周左右出生的小儿在1.5岁时出现6例脑瘫,2例智力低下,2例脑瘫伴智力低下[7]。Yoon发现脑瘫患儿的母亲羊水中有高浓度的肿瘤坏死因子TNF-a、IL-6、IL-8,细菌、病毒侵入羊膜腔刺激胎儿单核细胞产生IL-6、IL-8等细胞因子,这些细胞因子使胎儿血脑屏障通透性增高,从而使感染可直接播及胎儿脑组织,产生炎性反应,致使胎儿脑组织受损害[8]。这些研究结果表明,孕期感染可能是脑瘫形成十分重要的单独病因。

  1.2多胎妊娠近年来在对不孕症治疗中,特别是促排卵药物的应用使多胎妊娠的发生率明显增加,使早产及低体重儿出生率明显高于单胎儿,且脑瘫的发生率也随之增高,脑瘫患儿中多胎儿可达5%~10%[9]。其原因可能为:①多胎妊娠时胎盘功能相对不足;②胎儿间的输血综合征使其供血胎儿贫血、低体重,受血胎儿容量过高,导致心衰等;③多胎妊娠易合并羊水过多,胎膜早破,增加了宫内感染的概率;④多胎妊娠也容易诱发母亲的并发症致胎儿窘迫,胎儿宫内发育迟缓,增加了新生儿出现异常的发生率;⑤出生后发生呼吸循环障碍、窒息、惊厥、颅内出血等加重胎儿脑组织的损伤。因此,应加强多胎妊娠的围产期监护和治疗。多数学者认为,剖宫产是多胎分娩的最佳选择,是降低多胎妊娠脑瘫发生率的有效措施。

  1.3宫内发育迟缓宫内发育迟缓的胎儿,大脑发育也相应受到损害,头颅发育障碍导致小头畸形,进一步制约了脑组织的发育,易造成脑瘫。Spinillo对236例宫内发育迟缓的患儿进行与脑瘫等疾病的Logistic回顾的相关性研究表明,宫内发育迟缓的程度愈重,脑瘫发生率愈高,但对于胎龄不足33周的早产儿,宫内发育迟缓并非脑瘫的高危因素,可能是早产去除了妊娠后期对发育迟缓胎儿的慢性损伤作用,也可能是宫内发育迟缓的早产儿存活率低,而存活小儿中,无证据显示此因素与脑瘫发生有明显的相关性。

  1.4妊娠期外伤妊娠期外伤多发生在妊娠晚期,可致胎儿宫内死亡,这与宫内窘迫和宫内发育迟缓有关。国内罗氏报道,妊娠期家庭暴力发生率为8%~17%,其机制可能为胎盘血流减少、胎盘血栓形成和胎膜早破导致早产。据研究,孕妇外伤程度与胎儿损伤情况无明显相关性,有时轻微外伤也可致胎儿死亡或早产。

  1.5孕期母亲因素国内邱氏[10]对先天性小儿脑瘫发病危险因素病例对照研究表明,母亲因素是产前导致脑瘫的重要因素,母亲职业中以工人和农民占比重较大,母亲年龄过高或过低会致脑瘫的发病率增高。母亲孕期营养差,导致胎儿大脑和其他器官组织的发育不成熟进一步损伤中枢神经系统,导致脑瘫发生;孕期贫血也是脑瘫的重要危险因素。近年来研究发现,孕早期的叶酸缺乏对神经管的发育影响,补充叶酸能减少神经管畸形初发的危险性。郝氏[11]在智力低下脑瘫患儿的病因与血清中微量元素关系研究发现,脑瘫的发生可能与胚胎时期先天性缺陷有关,锌、铜、锰3种微量元素缺乏与脑瘫密切相关,其在脑瘫的病因及智能落后的发生上起着重要作用,特别是微量元素锌缺乏越明显,智能落后程度越重。这一结论为临床开展微量元素预防和治疗脑瘫提供了重要的理论依据。曾有文献报道一脑瘫患儿,其母常年使用美白化妆品,这可能与长期使用含铅、汞等成份的美白剂有关。李氏[12]报道,早产儿和低出生体重的发生与许多社会因素密切相关,研究社会经济地位(SES)与脑瘫的关系有助于解释其他危险因素,现发现父母亲社会地位越低脑瘫的患病率越高,进一步提示SES在脑瘫发生中的作用。刘氏[13]在聚类分析小儿脑瘫危险因素时,对635例脑瘫患儿分析发现,妊娠早期用药史208例,占32.76%,表明孕母早期用药是脑瘫发生的极高危险因素。罗氏[14]报道,母亲滥用药物可致神经系统发育异常,如吸毒母亲的胎儿有宫内生长迟滞、戒断综合征、注意缺陷和行为问题。

  1.6遗传因素遗传因素在脑瘫的发生中越来越引起重视,一些脑瘫患儿可有家族遗传病史,在同辈或上辈的母系及父系家族中有脑瘫、智力障碍或先天畸形等,近亲结婚出生的幼儿中脑瘫发生率增高。王氏[16]对山东省183249名0~7岁儿童进行调查,确诊先天性及遗传性疾病2782例,发病率15.18‰,且有明显地区差异,患儿男性明显多于女性,农氏[16]采用外围血染色体培养法对78例病残儿进行医学鉴定结果分析,病残儿患病率最高的是智力低下和脑瘫。陈必达[17]对52例病残儿及其母亲做染色体检查查出21-三体综合征16例、18-三体3例、嵌合体3例、染色体结构异常8例。McHale报道[18],50%的共济失调型脑瘫与常染色体隐性遗传有关,并与染色体9p12-q12密切相关。痉挛性脑瘫的患儿与染色体2q相关。Pharoah在对同卵双生和异卵双生的婴幼儿的研究中发现,前者的死亡率及脑瘫发生率明显高于后者[19]。以上研究说明,遗传是脑瘫发生的一个重要因素。

  2产时因素

  2.1早产和低出生体重大量流行病学调查显示,早产和低出生体重是脑瘫发生的高危因素。随着围产医学发展,孕产妇保健意识提高,早产和低出生体重儿成活率提高,但脑瘫的发生率也明显增高,这可能与胎儿脑组织发育不成熟,易受各种因素作用,使脑组织进一步受损伤有关。有文献报道,早产儿致脑瘫可能性是足月儿8倍,胎龄<32周的早产儿致脑瘫可能性是足月儿30倍,且存活率随胎龄增大而增加,脑瘫发生率随胎龄增大而减少。早产儿脑瘫的高危因素还与心肺疾患、败血症、低钠血症、孕妇营养及感染等有关,这可能是:①宫内缺血引起早产及脑白质损伤;②未成熟的胎儿对产时、产后脑缺血更敏感;③脑瘫是整个产前、产时、产后诸多不利因素连续作用过程的结局,而在该过程中大脑对缺血特别敏感。Rose的研究发现,早产中体重不足2500g的低体重儿脑瘫的发病率为1.5%,而体重小于1500g的极低体重儿脑瘫的发生率为1.3%~9%。Hagberg的研究认为,极低体重的早产儿其脑瘫发生率是正常体重患儿的40倍。在低出体重儿中两次妊娠周期缩短与脑瘫发病有关,且新生儿死亡率也增加,其机制可能与营养有关。83%痉挛性双下肢瘫的极低体重儿有早产或胎膜早破史,Dammann等推测与感染过程有关,该过程中炎性细胞因子引起早期宫缩和胎儿脑白质损伤,导致早产或胎膜早破和痉挛性双下肢瘫。
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  2.2窒息由于羊水堵塞、胎粪吸入、脐带绕颈所致的严重窒息是脑瘫的重要原因,窒息后常使脑组织缺血、缺氧、脑细胞水肿、坏死。研究表明,正常体重出生的新生儿5minApgar评分小于3时,脑瘫发生率为5%;10minApgar评分小于3时,脑瘫发生率为17%;而20minApgar评分小于3时,高达57%。多数学者认为,只有较长时间(≥10分钟)Apgar评分低或伴新生儿脑病和惊厥,才是脑瘫的高危因素。Pschirrer[20]的研究表明,由围产期窒息造成的脑瘫占8%~10%,其机制可能为:①缺血、缺氧后线粒体ATP能量产生不足,Ca2+泵活性减低,调节细胞内外Ca2+浓度平衡的转动机制失控,使细胞内Ca2+浓度急剧上升,导致神经元的死亡;②兴奋性氨基酸的神经毒作用:脑缺血缺氧后有大量的兴奋性氨基酸如谷氨酸、门冬氨酸、丙氨酸等逸出,这些兴奋性氨基酸与其特异受体结合后启动钙、钠通道,促使Ca2+、Na+内流,K+外流,导致细胞内钙超载,脑细胞内水肿和续发性神经毒性作用;③乳酸酸中毒,使细胞内外发生Na+-H+交换,加速细胞水肿、坏死。

  3产后因素    可能导致脑瘫的新生儿并发症:①心血管及呼吸功能障碍可致新生儿脑缺血、缺氧,如动脉导管未闭、低血压、气胸、支气管肺发育不良、呼吸窘迫综合征等;②高胆红素血症,如新生儿溶血症造成核黄疽,脑细胞线粒体氧化磷酸化的解偶联作用发生障碍,脑细胞能量产生不足而变性坏死。③失血、感染等原因引起的新生儿休克;④颅脑损伤及癫痫抽搐,影响脑组织供血、供氧。Sreenan[21]对正常孕龄出生,经颅脑CT证实脑梗死而存活的46例患儿平均42.1个月的随访中发现,有22例出现脑瘫。    对脑瘫高危因素及病因研究,有助于早期发现脑瘫的高危病例,以便定期随访及早期有效干预,最大程度减少脑瘫发生和残疾程度,提高患儿生存质量。目前仍有1/4的脑瘫找不到相关的危险因素。特别要加深产前因素的研究,仍是广大医务工作者的一项重要而长期任务。
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